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Voix Off: Cent jours pour réussir. C'est le podcast de G_NIUS, le Guichet national de l'innovation et des usages en e-santé. Autour de Lionel Reichardt, retrouvez les innovateurs de la e-santé et les experts incontournables pour vous aider à réussir dans vos projets.

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Lionel Reichardt : Bonjour à tous! Vous écoutez cent jours pour réussir, un podcast à destination des innovateurs et entrepreneurs dans le numérique en santé, mais aussi de toute personne curieuse de ce domaine. Ce podcast est produit par G_NIUS, le Guichet national de l'innovation et des usages en santé du ministère de la Santé et de la Prévention. Dans cet épisode consacré au marquage CE. J'ai le plaisir de recevoir Valérie Hélin, directrice des affaires scientifiques et médicales de la société Prédilife, pour parler avec elle du statut d'une solution innovante en santé et de comment réussir son dossier de marquage CE. Prédilife est une société créée en 2004 et qui a développé une solution innovante de dépistage personnalisé dans le cancer du sein. Valérie, bonjour, merci d'avoir accepté de partager avec nous votre expérience. Pouvez-vous d'abord nous présenter votre parcours, votre formation et comment vous avez rejoint la société Prédilife?

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Valérie Hélin : Bonjour, merci pour votre invitation. Donc, je suis ingénieur, docteur en biologie. J'ai débuté ma carrière dans une société de biotech en génétique et j'ai rejoint Prédilife en 2007. Tout d'abord à temps partiel pour m'occuper des relations académiques et institutionnelles. Depuis 2016, je suis en charge des affaires scientifiques et médicales dans la société. Alors quelques mots sur Prédilife. On développe des solutions de médecine prédictive et préventive en collaborant avec des grands centres académiques puisque nous sommes issus de Gustave-Roussy et que depuis 2019, on collabore avec l'Institut Curie pour la partie génétique d'une de nos solutions qu'on va présenter plus tard.

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Lionel Reichardt : Predilife fait du dépistage personnalisé. Pouvez-vous nous présenter plus précisément votre historique et votre solution?

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Valérie Hélin : Donc un petit peu d'historique sur Prédilife. On a été créé je vous l'avais dit en 2004 par Stéphane Ragusa, un polytechnicien statisticien qui travaillait sur des modèles de risque. Donc Prédilife c'est d'abord une rencontre avec une chercheuse épidémiologiste, Françoise Clavel-Chapelon, qui a monté la cohorte E3M, 100 000 femmes suivies depuis les années 90 sur leur mode de vie et leur état de santé. A partir de cette rencontre, il y a dix années de recherches sur les facteurs de risque. Assez rapidement, on s'est intéressé au cancer du sein puisque c'était une cohorte de femmes, au vu de l'incidence et de l'impact de la maladie. Donc, dix ans de recherches sur les facteurs de risque sur les différents modèles et on est arrivé à développer un modèle propriétaire qui est le modèle des voisins les plus proches. Ensuite, on a eu accès à une cohorte américaine d'un million de femmes du dépistage en collaborant avec le Breast Cancer Surveillance Consortium. On a fini de développer le score et de le valider sur cette cohorte. On a montré qu'il était exportable d'un pays à l'autre.

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Valérie Hélin : C'est ce qui nous a permis, on en parlera peut être plus tard, d'être aujourd'hui en charge de l'évaluation du risque dans un gros projet européen qui est le projet MyPeBS. Et puis donc, on a ensuite, c'est une autre rencontre qui a continué de faire évoluer nos solutions avec Suzette Delaloge en charge de la pathologie mammaire à Gustave-Roussy et qui a vraiment fait de nos produits plutôt recherche, qui nous a aidés à en faire des solutions à utiliser dans la pratique clinique. Donc, on a eu ensuite une étude clinique promue par Gustave-Roussy, financée par l'ARC, qui nous a permis de montrer ce que je disais qu'on avait une solution qui pouvait être utilisée dans les cabinets médicaux. Quand on parle utilisation médicale, on en arrive assez rapidement au commercial et donc il a fallu s'intéresser à la partie réglementaire cachée. On a développé une solution globale pour évaluer le risque de cancer du sein pour un dépistage personnalisé effectivement.

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Valérie Hélin : Donc notre solution est d'abord un test qui va permettre d'évaluer ce risque. Donc, le test MammoRisk et on a en parallèle développé un autre outil DensiMammo, puisqu'un des facteurs de risque du cancer du sein est la densité mammaire qui est un marqueur d'imagerie qu'on évalue à partir de la mammographie. Donc, c'est un facteur de risque important. Et il se trouve qu'aujourd'hui, il y a le golf standard. C'est l'évaluation visuelle du radiologue et qui a un problème de reproductibilité des radiologues entre eux, du radiologue sur lui même. Donc, on a, pour proposer une solution vraiment globale, développé un autre outil qu'un outil d'imagerie médicale. Donc, on a deux produits pour une solution complète de dépistage personnalisé.

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Lionel Reichardt : Justement, sur cette partie là, Valérie vous l'avez bien dit. Vous avez deux outils : DensiMammo d'un côté, qui permet d'évaluer cette densité mammaire et MammoRisk de l'autre, qui reprend l'algorithme qui va permettre de calculer le risque des femmes par rapport au cancer du sein. Comment vous êtes vous aperçu qu'il allait falloir donner un statut à ces outils-là? S'agissait-il de billets sur réglementaires? Etait ce une volonté de clarification par rapport aux médecins prescripteurs de ces solutions? Comment avez-vous fait pour vous informer sur le statut que devaient avoir vos outils?

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Valérie Hélin : Alors, très rapidement, de par aussi, on en parlera sûrement après, notre réseau en fait, on a fait appel à un cabinet, un cabinet de conseils dans le domaine réglementaire pour justement s'informer sur ces questions. Et donc on a à partir à partir de ces conseils, des guides disponibles. On s'est aperçu qu'un des dispositifs DensiMammo, donc celui qui analyse une image de mammographie. On rentrait dans un dispositif de classe 1, c'était assez clair. Pour l'autre qui est un outil de prédiction de risque. Là, les choses étaient plus tangentes et donc ça a été un choix stratégique de l'entreprise de passer les deux produits en dispositif médical pour, comme vous le dites, avoir une certaine crédibilité auprès des médecins.

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Lionel Reichardt : Pour les entrepreneurs qui voudraient développer des solutions innovantes, pouvez-vous nous dire quelles sont les grandes étapes de cette mise en conformité de vos dispositifs médicaux? Comme vous le disiez, il n'y en a qu'un qui avait l'obligation d'être dispositif de classe 1. Je crois que vous avez décidé de faire les deux. Quelles ont été les étapes de cette mise en conformité?

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Valérie Hélin : Une fois que la catégorie du dispositif médical a été identifiée, en l'occurrence la classe 1, c'est de l'autocertification, donc relativement simple à obtenir puisque vous autocertifiez que vous avez un dossier conforme. Donc, le gros du travail pour ce type de dispositif est de mettre en place un document technique qui va être à disposition des autorités réglementaires. Donc, on a fait ça accompagné par le même le même cabinet de conseils. Alors document technique veut dire reprendre pour la partie logicielle en fait, tout ce qui est cahier des charges, analyses de risques, tests, etc. Donc, le gros du travail se trouve ici pour nos développeurs, de documenter tout ce qui a été fait jusque là. Et puis, l'autre grosse partie, c'est l'évaluation clinique. En quoi mon produit répond à la revendication médicale que je vais en faire, en l'occurrence pour nous, soit évaluer le risque de cancer du sein. Comment je mesure ça et puis donner une densité mammaire correcte pour l'outil d'imagerie médicale?

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Lionel Reichardt : Quelles ont été les difficultés que vous avez rencontrées dans cette étape là? Quelles ont été les facilitateurs? Est-ce qu'au niveau de la formation de la veille, il y a des organismes à contacter, des choses à faire? Quels conseils vous pouvez donner à un entrepreneur qui, aujourd'hui, voudrait passer sur ce statut de classe 1?

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Valérie Hélin : Il y a en France des bases qui sont très bien faites, notamment la base documentaire de la NSM, de la CNIL pour un autre parti, tout ce qui est données personnelles. Et puis on est adhérent au Snitem, donc le syndicat des entreprises de dispositif médical qui a aussi une base documentaire et qui propose des formations intéressantes, donc voilà tout ce package là, ce paysage là d'accès à l'information. Franchement, on n'aurait pas pu se passer, la façon dont on est, mais ça s'est vrai pour beaucoup d'entreprises, je pense qu'on est quand même peu nombreux, tous dédiés à l'opérationnel, que ça soit les développeurs ou la partie clinique qui va travailler avec les médecins, puis commercial. Donc, le temps à dédier aux dossiers réglementaires est effectivement relativement limité, bien qu'on ait aussi une juriste qui a pris une partie de ce travail là. Et donc, l'accompagnement par un cabinet nous a été vraiment important. Mais avec un cabinet, c'est aussi une personne qui va vous proposer une stratégie. C'est aussi bien d'aller voir par ailleurs à partir de ces bases documentaires et de pouvoir confronter les opinions pour développer la stratégie qui va quand même impacter de façon assez forte la vie de l'entreprise pendant un moment.

00:09:18
Lionel Reichardt : Donc là, on est sur une mise en conformité par rapport aux directives européennes sur les dispositifs médicaux. La directive 93-42 en 2015, puis en 2017 est sorti un nouveau règlement européen sur les dispositifs médicaux 2017-745 qui devait s'appliquer fin mai 2020. Avec la crise sanitaire, cela a été un peu décalé. Mais comment, en tant qu'entreprise, vous appréhendez ces changements qui sont très structurants?

00:09:42
Valérie Hélin : Exactement, l'impact effectivement est majeur puisque nos deux solutions passent en classe 2A. Les différences principales entre classe 1 et classe 2A, c'est qu'il faut être accrédité au niveau de son système de management de la qualité. Donc, il y a un système de management qui a commencé à être mis en place, mais de façon relativement light. Là, il faut mettre en place ce système de management de la qualité, se faire auditer, accréditer. Et puis, de l'autre côté, le dossier technique dont je vous ai parlé tout à l'heure va également être audité par un organisme notifié. Des dispositifs comme les nôtres, qui passent de la classe 1 à la classe 2A, il y en a un certain nombre et donc il y avait un espèce de goulot d'étranglement pour prendre un rendez-vous avec ces organismes notifiés. Donc, vous l'avez dit là, on est en 2017, l'application était en mai 2020. Il faut prendre rendez-vous au moins un an avant puisque vous avez des risques de ne pas passer du premier coup. Il faut savoir que quand ça passe, en mai 2020 si vous n'êtes pas en classe 2A, vous n'avez plus le droit de vendre. Donc, l'impact sur la société est quand même majeur.

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Valérie Hélin : Donc, prendre rendez-vous un an avant s'est révélé très, très compliqué. Très peu d'organismes notifiés. Il y a eu quand même un gros stress dans l'entreprise. Il fallait à la fois se mettre en ordre de marche avec le cabinet de conseils, avec les équipes, donc mettre en place un système de management de la qualité, se mettre bien au carré au niveau de la documentation technique. Et puis préparer cet audit avec des organismes qui n'étaient soit eux de leur côté, pas encore accrédités pour ce nouveau règlement, soit il y en avait un ou deux complètement débordés auxquels on n'arrivait pas à avoir accès. Donc, 2018, 2019 on a été un peu dans le flou, sachant qu'on a recruté, pour faire avancer les choses, un alternant. On n'avait pas les moyens de dédier une personne à un CDI pour cette partie là. Donc on a choisi de travailler toujours avec le cabinet de conseils et puis un alternant dédié à la mise en place de système de management de la qualité, puis à la préparation de l'audit.

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Valérie Hélin : Donc, ça on a commencé fin 2018 2019. Avec toujours ce stress de l'audit, de fixer le créneau, etc. Et puis, je pense que c'est fin 2019, on a commencé à avoir des rumeurs comme quoi la date pour les logiciels comme nous, pour tous les dispositifs médicaux de classe 1 qui allaient passer en classe 2A, on allait avoir un peu de rab. Donc voilà, on a commencé à souffler un peu, sachant que c'est un peu difficile parce qu'on espère, on veut souffler, mais en se disant quand même mince si ça ne passe pas, il faut quand même être prêt pour mai 2020. Et puis, en début d'année 2020, il y a une annonce comme quoi les dispositifs de classe 1 bénéficiaient de quatre ans supplémentaires pour passer en classe 2A s'il n'y avait pas de changement majeur dans le dispositif. Donc là, évidemment, on a soufflé. L'idée, le travail a quand même été largement fait. L'idée n'est pas de tout arrêter et d'attendre mai 2023 pour refaire l'audit. Mais ça nous permet effectivement de faire vivre nos systèmes de management de la qualité, de continuer avec le cabinet de conseils et un alternant à se préparer à cet audit et à se mettre en conformité sur tous les plans.

00:13:21
Lionel Reichardt : Comme vous l'avez mentionné effectivement, le passage en classe 2 est très structurant. Vous devez aussi être certifié ISO 13485. Avez-vous une idée du coût que cela représente pour une structure comme la vôtre pour s'adapter à cette conformité?

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Valérie Hélin : Oui, oui, on a une très bonne idée du coût qui est important. Donc, je l'ai dit, déjà il y a l'accompagnement par le cabinet de conseil plus l'alternant. Alors l'entreprise peut faire le choix de recruter quelqu'un, mais je pense que les coûts sont à peu près comparables, voire supplémentaires. Et donc, il y a le coût de l'audit. Donc, je l'ai dit, on doit avoir un audit pour la partie qualité, donc l'ISO 1385. Un audit pour le dossier technique. Et donc, on avait des devis des organismes notifiés aux alentours de 40 000 euros, sachant que la partie qualité ISO 1385 se fait annuellement. Une fois qu'on a l'accréditation, on a un audit tous les ans, donc 20 000 euros, peut être 15 000-20 000. C'était un peu moins cher les années suivantes, on va dire 10 à 15 000 euros chaque année.

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Valérie Hélin : Donc ça, c'est les coûts directs qui sont très clairs. Ensuite, il faut y rajouter le temps passé par les équipes, donc les équipes de développement qui doivent alimenter le dossier technique. Je l'ai dit tout à l'heure, dès qu'il y a un petit changement, il faut tout documenter. Et puis, dès qu'il y a un petit changement, on analyse le risque que ça a sur le logiciel. Et puis, on fait des tests. Et puis la partie, le temps notamment que mes équipes y passent, la partie clinique, donc évaluation clinique. Une fois qu'on a le dossier, qu'on a fait l'évaluation clinique, il y a aussi tout ce qui est post market study. Donc, il faut avoir mis en place des indicateurs, des études pour continuer à ce que l'outil soit évalué, le dispositif médical soit évalué une fois qu'il est mis sur le marché. Tout ça, évidemment, c'est du temps d'équipe important.

00:15:25
Lionel Reichardt : Vous vous posez des questions sur le statut de votre solution innovante et le marquage CE? Eléments de réponse avec Thierry Sirdey, directeur des dispositifs médicaux, des cosmétiques et des dispositifs médicaux de diagnostic in vitro à l'ANSM, l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé. Bonjour Thierry. Pouvez-vous tout d'abord nous donner une définition de ce qu'on met dans le titre d'un dispositif médical? Qu'est-ce que cela englobe aujourd'hui?

00:15:50
Thierry Sirdey: Alors le dispositif médical c'est un champ très, très vaste. C'est un produit de santé, au même titre qu'on en connaît d'autres, comme par exemple le médicament. Il a pour définition justement, un produit de santé qui n'est pas un médicament. Donc comme un médicament il va pouvoir traiter. Il va pouvoir compenser des handicaps. Il va pouvoir faire des diagnostics et on va rencontrer des dispositifs médicaux à peu près de toutes les formes pour le grand public, pour les professionnels de santé. Et puis on va couvrir à peu près toutes les spécialités industrielles, c'est à dire qu'on va avoir des dispositifs médicaux qui vont être fabriqués en plastique, d'autres en métaux. Je vais croiser également des dispositifs médicaux logiciels de l'électronique. On a coutume de présenter le dispositif médical comme une famille qui s'étend de l'abaisse-langue en passant par le pansement qu'on peut acheter au supermarché jusqu'à l'imagerie de résonance magnétique nucléaire, l'IRM, ou bien sur des prothèses de hanches. On a une nouvelle réglementation qui a été publiée en 2017 et qui sera d'application obligatoire en 2021. Et justement, cette nouvelle réglementation a fait une place plus forte que la précédente, qui avait été, dans sa première mouture fait au début des années 90 et qui fait une place plus forte aux nouvelles techniques de l'information et de la communication, soit des solutions logicielles, soit des solutions connectées.

00:17:19
Thierry Sirdey: Et à l'intérieur, on va trouver des éléments de définition, des éléments de classification parce qu'on va aussi prendre en compte le risque lié à l'utilisation de ces applications. Et donc, on aura différentes règles de classification, puis des exigences qui s'imposent à ces dispositifs. Et aujourd'hui, des exigences spécifiques pour des solutions connectées ou des solutions logicielles. Donc, la première tâche du fabricant, c'est d'aller regarder dans cette réglementation qui est accessible. C'est un langage, c'est un texte, peut être un texte réglementaire et juridique, mais accessible à des porteurs de projets scientifiques, à des gens qui ont des formations scientifiques tels que des ingénieurs ou des professionnels de santé. Aujourd'hui, l'avantage qu'a un entrepreneur en 2020 par rapport à quelqu'un qui avait des premières applications logicielles au début des années 2010, etc. C'est qu'il y a beaucoup plus de littérature et il y a beaucoup de guides autour de la réglementation qui viennent en gros aider le porteur de projet. Donc, on a des guides au niveau français, on a des guides au niveau européen, on a des guides au niveau international aussi, qui permettent justement de bien positionner, bien comprendre au delà de la réglementation quel est l'esprit de cette réglementation.

00:18:37
Thierry Sirdey: Ça, c'est vraiment une démarche qu'il faut faire. Un entrepreneur, un porteur de projet qui va choisir de s'intégrer dans le domaine de santé, je dirais il faut qu'il fasse cet effort d'investissement pour rentrer dans le domaine de la santé et qu'il comprenne qu'en fait cet investissement qu'il doit faire sur le terrain réglementaire, parce que justement, on est sur un produit de santé, je l'ai dit tout à l'heure. On n'est pas sur un médicament, mais le dispositif médical c'est un produit de santé qui a son bénéfice, mais qui admet aussi des risques et par conséquent, il faut le sécuriser. La sécurisation, c'est la réglementation et donc cet investissement, il va avoir ce retour sur investissement assez rapide parce qu'il aura positionné son produit. Ce sera un avantage vers les utilisateurs qu'il va viser, qu'il soit professionnel, qu'il soit grand public, qu'il soit patient et également pour lui, en tant qu'industriel, en tant que porteur de projet, ça va le sécuriser et lui permettre d'avoir cette démarche de démonstration de conformité qui soit la plus juste possible par rapport à son dispositif et par rapport à l'usage auquel il le destine.

00:19:50
Lionel Reichardt : Prédilife est aussi présent aux Etats-Unis. Il a fallu se mettre en conformité sur ce territoire, se confronter à la FDA. C'est vous qui vous en êtes chargé. Comment avez-vous appréhendé cette différence avec la FDA par rapport aux enregistrements, mise en conformité française ou européenne? Y a t il de grosses différences?

00:20:07
Valérie Hélin : Alors effectivement des grosses différences puisqu'on avait une différence de classe. L'outil d'évaluation du risque, le test MammoRisk aux Etats-Unis, en tout cas pour l'instant, n'est pas un dispositif médical. Donc, on sort de la réglementation imposée par la FDA, donc rien de spécifique pour cette solution MammoRisk aux Etats-Unis. Par contre, l'outil d'imagerie médicale DensiMammo était directement un dispositif de classe 2A. Donc, on s'est effectivement rapidement confronté à la FDA. On a déposé un dossier 510k qui est quand on a un dispositif comparable sur le marché, le 510K consiste à se comparer à ce dispositif et à montrer une équivalence. Et si on est équivalent, on a droit à être commercialisés sur le territoire. Il y avait effectivement un dispositif équivalent, équivalent sur la revendication médicale. Donc, un outil qui permet d'évaluer la densité mammaire, mais évidemment pas équivalent sur la partie technique. Et là, il faut convaincre les instances de la FDA que la technique est correcte et fournir un dossier vraiment très documenté. Donc, je pense qu'on a commencé à avoir une petite idée de ce qui va se passer avec l'audit en classe 2A pour nous en 2023, avec ce qu'on a fait avec la FDA.

00:21:38
Valérie Hélin : Alors mon ressenti, c'est qu'on a affaire à des équipes très spécialisées. Donc, ça a été un parcours assez long, on a mit plus d'un an, plus d'un an d'échanges avec la FDA qui s'est bien fini, qui nous a couté de l'argent aussi. J'ai une petite expérience, on a voulu y aller avec un cabinet de conseils français qui avait une certaine expérience. Bon, ça, c'était une mauvaise idée. Il faut aller travailler avec des gens en local, avec des experts locaux. Vous êtes aux Etats-Unis, donc vous triplez, quadruplez les prix de conseils. Mais voilà, c'est ce qu'il a fallu pour obtenir cet agrément. Donc, une expérience. Je pense qu'il va aussi nous aider pour la suite, pour cette classe 2A en Europe.

00:22:28
Lionel Reichardt : Merci pour ces éléments, Valérie. Question qui en découle naturellement : le remboursement, c'est pour quand?

00:22:33
Valérie Hélin : Alors pour nous, c'est un peu particulier. Parce que qui dit remboursement dit dossiers médico-économiques, analyses d'impact. Et dans la prédiction du risque, on est obligé de travailler sur des grosses cohortes prospectives et ça, ça ne peut se faire qu'avec beaucoup d'argent et beaucoup de partenaires. Et donc, c'est l'objectif de l'étude MyPePS qui a été financée par l'Europe, qui est promue par Unicancer. L'Investigatrice principale c'est Suzette Delaloge. Il y a aujourd'hui 6 pays qui vont inclure 85.000 femmes, la moitié avec un dépistage personnalisé en fonction du risque et c'est Prédilife qui est en charge de la plateforme d'évaluation du risque. L'autre moitié un dépistage classique tel qu'il est pratiqué aujourd'hui donc le même pour toutes les femmes à partir de 50 ans. Et donc, l'objectif de l'étude est de comparer ces deux dépistages et d'apporter les réponses à l'impact médico-économique, au fait que ça va permettre de faire participer toutes les femmes, quelle que soit leur classe sociale, etc. Et donc, il y a beaucoup de choses à apporter quand on demande un remboursement qui ne vont être possible qu'avec ce type d'étude. Donc on attend le résultat de ces études pour voir. Rien ne sert d'aller commencer à approcher les autorités de santé qui vont de toute façon nous demander les résultats de ce type d'étude. Donc, d'ici là, on travaille sur un produit non remboursé qui a toute son utilité au niveau individuel.

00:24:10
Lionel Reichardt : Valérie, on voit bien que ce parcours, cette étape pour une entreprise est une étape extrêmement coûteuse en temps, en énergie et en ressources. Ce podcast est enregistré dans le cadre du lancement de G_NIUS. Si G_NIUS avait existé lors de votre développement, qu'en auriez-vous espéré ou attendu?

00:24:25
Valérie Hélin : Alors, je pense qu'on ne se serait pas passé d'un cabinet de conseils. Par contre, effectivement, peut être du gain de temps avec un accès facilité de la plateforme qui va rassembler les différentes ressources dont on peut avoir besoin dans le réglementaire et la qualité. Donc voilà un conseil, un avis supplémentaire et un gain de temps je pense.

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Voix Off: Celles et ceux qui font la e-santé d'aujourd'hui et de demain sont sur le podcast de G_NIUS et toutes les solutions pour réussir sont sur gnius.esante.gouv.fr